Рандомизированное исследование безопасности и эффективности препаратов на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты для коррекции инволюционных изменений кожи лица и шеи

По данным статистики American Society for Aesthetic Plastic Surgery (ASAPS) дермальные филлеры (от англ. to fill – наполнять; син.: дермальные наполнители) занимают лидирующую позицию среди самых популярных нехирургических эстетических процедур [1]. Почти 20-летний опыт использования гиалуроновых наполнителей и 15-летний опыт биоревитализантов во многих странах мира доказали их безопасность и эффективность [1–8].

Несмотря на разнообразие филлеров на российском рынке, доказательной базы коррекции инволюционных изменений по ряду критериев эффективности (клинико-инструментальным показателям, ультразвуковой диагностики), представлено недостаточно [9–12]. Разработанные курсовые протоколы с препаратами нестабилизированной гиалуроновой кислоты (ГК) – биоревитализантами и на основе стабилизированной ГК (СГК): скинбустерами, витализантами, успешно применяются для коррекции инволюционных изменений открытых участков тела: морщин и складок лица, истончения, сухости, дряблости и морщинистости кожи шеи, декольте, рук [2, 3, 11, 13, 14]. Сочетание курса инъекций ГК с филлерами является патогенетически оправданным. Многочисленные конгрессы, конференции, «круглые столы» и мастер-классы, посвященные дискуссионным вопросам инъекционных технологий, собирают большие аудитории, что служит самым ярким подтверждением актуальности темы. Поиск оптимальных и безопасных комбинаций, научно-обоснованных протоколов для коррекции инволюционных изменений кожи лица и шеи является актуальным направлением дермато- косметологии.

Исследование проводилось на базе клиники превентивной эстетической медицины «Валлекс Мед» нашими специалистами.

Цель исследования

Оценка безопасности и эффективности коррекции инволюционных изменений кожи лица и шеи препаратами на основе СГК.

Задачи исследования:

1. Изучить безопасность инъекций препаратов линейки БиоМиалВел на протяжении 12-месячного срока наблюдения за пациентками.
2. Оценить эффективность коррекции морщин и складок лица на основании ближайших и отдаленных результатов по шкале эстетической удовлетворенности результатами процедуры (GAIS) врачом и пациентом на протяжении 6 мес (М01, М02, М03 и М06).
3. Изучить эффективность курса витализации (три процедуры внутрикожных инъекций СГК) на основании динамики функциональных показателей кожи лица и шеи (корнеометрии и кутометрии).
4. Сравнить эффективность коррекции филлерами в группах, получающих монотерапию, и в сочетании с курсом витализации кожи лица и шеи.
5. Оценить результаты коррекции препаратами СГК на основании опросников удовлетворенности и самооценки внешности.

Материалы и методы

С марта 2016 г. по февраль 2017 г. под клиническим наблюдением находились 35 женщин в возрасте от 30 до 65 лет (средний возраст 49±9,83 года), удовлетворяющих критериям включения и исключения.

Критерии включения: здоровые женщины в возрасте 30–65 лет; желание и способность пациента принять участие в исследовании и выполнять предписания врача, направленные на достижение результата терапии и соблюдение требований протокола; наличие подписанной формы информированного согласия на участие в исследовании; наличие морщин на лице I, II степени по визуальной шкале МЕРЦ [15]; отсутствие заболеваний кожи лица, которые, по мнению исследователя, могут влиять на потенциальные эффекты испытуемого препарата; небеременные и не кормящие грудью пациентки.

Критерии исключения: клинически значимые интеркуррентные заболевания, которые, по мнению исследователя, могут влиять на безопасность, комплаентность или другие аспекты этого исследования; наличие любых перманентных филлеров и/или биодеградируемых имплантов инъецированных менее года назад области лица; беременные или кормящие грудью на момент включения в исследование; наличие психического/умственного расстройства или любого другого медицинского расстройства, которое может нарушить способность пациента предоставить информированное согласие или способность соблюдать требования протокола исследования; признаки злоупотребления алкоголем или прием наркотиков; планируемое хирургическое вмешательство в период исследования; использование в настоящее время или в прошлом лекарственных препаратов, наружных средств, которые, по мнению исследователя, могут влиять на результаты исследования.

Методом простой рандомизации всех 35 пациенток разделили на две группы.

1-ю группу составили 25 пациенток (средний возраст 48,9±10,5 года), которые получали коррекцию инволюционных изменений кожи только филлером линейки БиоМиалВел;

2-ю группу составили 10 пациенток (средний возраст 52,1±5,65 года), которым проводили комплексную курсовую терапию, включающую коррекцию филлером и курс витализации.

Полностью закончили исследование согласно протоколу визитов 32 пациентки, так как из 1-й группы выбыли 3 пациентки, которые не смогли выполнить условия протокола (все 5 визитов). Распределение пациентов по группам представлено в табл. 1.

Медицинские препараты БиоМиалВел («Блумадж», Китай), зарегистрированные на территории России в 2015 г., являются дермальными филлерами на основе гиалуроновой кислоты неживотного происхождения, полученной биотехнологическим путем микробного синтеза и ферментации Streptococcus zooepidemicus. Все препараты содержат различного калибра частицы СГК в растворе гиалуроновой кислоты концентрации 20–22 мг/мл концентрацией 20 мг/мл. Стабилизация при помощи бутандиол-диглицидилового эфира (BDDE). Линейка БиоМиалВел включает 4 препарата разной вязко-эластичной консистенции, которая определяется размером частиц геля: БиоМиалВел для глубоких морщин, БиоМиалВел для мелких морщин, БиоМиалВел для губ, БиоМиалВел для витализации.

Испытуемые препараты БиоМиалВел в количестве от 1 до 4 мл вводили в область лица в зависимости от корректируемых зон по желанию пациенток: щечно-скуловая борозда, носогубная складка, губы, губоподбородочная складка.

Через 1 мес., с целью докоррекции, 11 пациенткам (6 пациенткам из 1-й и 5 пациенткам из 2-й групп), неудовлетворенным первоначальным результатом, имеющим деформационный и усталый морфотипы старения, глубиной морщин II–III степени по визуальной шкале МЕРЦ [15], были проведены повторные инъекции в объеме 1–2 мл.

С целью витализации (увлажнения, повышения эластичности и упругости кожи) 10 пациенткам 2-й группы, был проведен курс внутридермальных инъекций по 1 мл препарата БиоМиалВел для витализации. Под витализацией (vita-с от лат.: жизнь, оживление, жизненность) подразумевается курсовое 3-кратное введение геля СГК с целью коррекции поверхностных морщин, устранения дряблости и сухости кожи деликатных зон. Длительность терапии составила 2 мес.: 3 процедуры инъекций в микропапульной технике с интервалом 4 нед.: в 1-й день (Д01), через 1 мес (М01), через 2 мес (М02). Оценку ближайших результатов проводили через 1 мес. после курса (М03), отдаленных результатов на 6-м месяце наблюдения (М06).

Эффективность процедур

Эффективность процедур оценивали согласно первичным и вторичным критериям.

Первичные критерии эффективности.

Оценку клинического эффекта проводили врач по фотографиям (независимый эксперт) и пациентки после процедуры по Международной глобальной шкале эстетического улучшения (Global Aesthetic Improvement Scale – GAIS) [16] (на М01, М02, М03, М06 (1-й, 2-й, 3-й, 6-й месяц соответственно) (табл. 2).

Вторичные критерии эффективности:

1. Инструментальная оценка показателей увлажненности и эластичности кожи лица и шеи методами корнеометрии и кутометрии (аппарат Courage+Khazaka, Германия). Показатели сравнивали в динамике с контрольной зоной декольте, не подвергающейся инъекциям, трижды: до процедуры на Д01, через 1 мес. после 3-й процедуры на М03 и через 6 мес. после первой процедуры на М06.
2. Оценку удовлетворенности пациентки восприятием собственной внешности проводили на основании разработанного опросника по самооценке внешности (Д01) до (М06).
3. Выраженная в процентах оценка сохранности эффекта, под которой подразумевалась самооценка пациенткой результата коррекции возрастных изменений лица и шеи, в сравнении с эффектом на М02. Сравнение проводили на М03 и М06 по стандартным фотографиям (фас, левый и правый профили в покое), которые выполняли пациенткам на одинаковом фоне, расстоянии, при одинаковых условиях освещенности.

Примечание. Значение статистически значимо различается (р < 0,05): *– от показателя на визите М01 внутри группы; ** – от показателей между группами.

Регистрацию нежелательных явлений проводили в течение 12 мес. на основании: предъявления и активного выявления жалоб; анализа фотографий и дневников пациенток врачом, проводившим процедуру и независимым экспертом; ультразвукового исследования мягких тканей лица и шеи на М12.

Для статистического анализа критериев эффективности маленькой выборки использовали вид распределения признака с помощью критерия Шапиро–Уилка (параметрический, непараметрический). Если полученное значение р для данного критерия больше критического (р>0,05), то распределение признака считали нормальным. При сравнении групп по исследуемому признаку использованы параметрические методы. Если при использовании критерия нормальности Шапиро– Уилка р<0,05, то распределение признака принимали отличным от нормального и сравнение групп проводи- ли с использованием непараметрических методов.

Статистическая значимость различий между группами при анализе количественных данных выполнена с применением t—критерия для независимых выборок.

Сравнение полученных результатов внутри группы при анализе количественных данных выполнено с применением ANOVA и t-критерия для зависимых выборок. Все исследования эффективности базировались на популяции FAS.

Результаты

Оценка безопасности.

 Серьезных нежелательных явлений (НЯ) после проведенных процедур не отмечено. Все ожидаемые НЯ: экхимозы, петехии, покраснение, отечность, болезненность, зуд и контурирование препарата на коже после инъекционной процедуры самопроизвольно разрешались в течение 1–7 дней, были выражены в легкой степени.

У 1 пациентки 42 лет, из 2-й группы, имеющей жирную пористую кожу зарегистрированы акнеподобные элементы на щеках, в местах инъекций препарата для витализации. На фоне наружной терапии азелаиновой кислоты, элементы разрешились в течение 2 нед. Подобного рода явления описываются и встречаются при различных инъекционных процедурах, не являются серьезными, связаны с особенностями типа кожи и уходом за ней [3–5].

Через 12 мес., с целью оценки отдаленных результатов по безопасности, всем 32 пациенткам было проведено УЗИ сканирование мягких тканей лица и шеи. У одной пациентки 56 лет, выявлены 3 очага уплотнения в области красной каймы губ. При дальнейшем тщательном обследовании, у нее был впервые обнаружен аутоиммунный тиреоидит, о котором ранее пациентка не знала, патологическая убыль костных структур на фоне длительного протезирования (множественные кисты области нижней челюсти). По мнению консилиума врачей, гранулемоподобная реакция мягких тканей (по данным УЗИ), связана с сопутствующей патологией, очагами хронической инфекции и частой сменой зубных протезов, которые травмировали ротовое отверстие. Данное НЯ не связано с исследуемым продуктом, так как очаги уплотнения рецидивирующего характера были выявлены при динамическом наблюдении за пациенткой в носогубной складке, где не вводили препарат. Ряд специалистов, занимающихся изучением причин осложнений после инъекционной контурной пластики подчеркивают риск НЯ у лиц с сопутствующими очагами инфекции и аутоиммунными заболеваниями [3, 9, 12, 17–19]. Описываемое НЯ прошло на фоне комплексного лечения у стоматолога хронических очагов инфекции полости рта.

Результаты клинико-инструментального исследования.

После 1-й процедуры 21 (65,6%) пациентка были удовлетворены результатом коррекции морщин и складок лица. На 2-м визите (М01) показатели GAIS в 1-й группе составили 2,6±0,5 по оценке врача и 2,5±0,51 по оценке пациенток; во 2-й группе – 2,5±0,5 и 2,5±0,51 соответственно. Статистически значимых различий между исследуемыми группами на 2-м визите (М01) не выявлено.

В динамике на 3-м визите (М02) врач и пациентки отметили сохранение достигнутого эффекта в 1-й группе: по оценке врача, 2,6±0,5, по оценке пациенток 2,6±0,5. Улучшение достигнутого эффекта во 2-й группе: 2,8±0,42 и 2,9±0,32 соответственно. Через 3 мес. (4-й визит) значения GAIS врач оценил в 1-й группе, как снижение до 2,1±0,61, во 2-й группе – 2,7±0,48; пациентки в 1-й группе – 2,0±0,65, во 2-й группе сохранялось высоким – 2,5±0,71 (рис. 1, 2).

Через 6 мес. (5-й визит) после выполненных процедур врач и пациентки отметили выраженное снижение достигнутого эффекта: в 1-й группе значения GAIS врач и пациентки оценили одинаково – 1,2±0,53, во 2-й группе – 1,9±0,74 врач и 1,8±0,79 пациентки.

При сравнении двух групп полученные показатели статистически значимо различались на 4-м визите (М03) и 5-м (М06). Во 2-й группе отмечено более выраженное сохранение эффекта.

При анализе данных инструментальных показателей кожи в динамике, получен статистически значимый результат по показателям кутометрии (Cuto F, N, D) и корнеометрии (Corneo F, N, D) кожи лица и шеи между визитами Д01, М03 и М06. В контрольной зоне декольте не отмечено изменений показателей увлажненности и эластичности (рис. 3, 4).

Показатель корнеометрии лица (Corneo F) на визите М03 увеличился на 15,8% с 49,8±5,5 до 57,7±9,16, на визите М06 на 15% от исходного и составил 57,3±8,23. Показатель корнеометрии области шеи (Corneo N) на визите М03 увеличился на 15,3% с 50,6±4,82 до 58,4±9,45, на визите М06 на 11,5% от исходного и составил 56,5±8,22. Показатель корнеометрии зоны декольте (Corneo D) на визитах М03 и М06 не изменился в сравнении с исходным значением (см. рис. 3).

Показатель кутометрии лица на визите М03, значимо увеличился на 6,9% с 57,8±5,7 до 61,8±4,07, на визите М06 на 4,9% от исходного и составил 60,6±4,29. Показатель кутометрии области шеи на визите М03 увеличился на 7,3% с 51,6±5,52 до 55,4±5,8, на визите М06 на 7% от исходного и составил 55,2±4,48. Показатель кутометрии зоны декольте на визитах М03 и М06 не изменился в сравнении с исходным значением (см. рис. 4).

В ряде работ по изучению влияния ГК (биоревитализантов и скинбустеров) на качественные характеристики и функциональные показатели кожи показана нарастающая эластичность и увлажненность на 2–5-м месяце после 3-кратного введения, что связано с накопительным эффектом ГК [2, 4, 8, 11, 19]. В настоящем исследовании, оптимизирующие клинические результаты, отмеченные пациентами в оценке глубины морщин и уменьшения дряблости и обвисания кожи, подтверждаются улучшением вязко-эластических свойств дермы при курсе витализации СГК. По сравнению с группой с монотерапией филлерами GAIS на М02, M03 и М06 во 2-й группе были более высокими (р ≤ 0,05).

Анализ данных опросника

Опросник «Удовлетворенность пациента до и после процедуры» по степени удовлетворенности самовосприятия заполняли пациентки до и после курса процедур на визите М06:

• Q1.1 Я уверена в себе; Q1.2 Я себе нравлюсь;
• Q1.3 Я получаю комплементы от окружающих; Q1.4 Я выгляжу свежей;
• Q1.5 Я выгляжу моложе своих лет.

Использовалось пять вариантов ответов: полностью не согласна, скорее не согласна, затрудняюсь ответить, скорее согласна, полностью согласна (табл. 3).

Первые три ответа («полностью не согласна», «скорее не согласна», «затрудняюсь ответить») при анализе данных врач-исследователь расценил как отрицательные. Ответы «скорее согласна» и «полностью согласна» расценены как положительные. При анализе данных в обеих группах между визитами Д01 и М06 получено увеличение положительных ответов на вопросы Q1.1–Q1.5 в обеих группах. Статистически значимое увеличение положительных ответов на вопросы Q1.2–Q1.4 во 2-й группе, Q1.3 и Q1.4 в 2-й группе. Обращает на себя внимание меньшее количество положительных ответов до процедуры во 2-й группе и более резкий скачок в увеличении процента утвердительных ответов после процедуры. Данный факт, по мнению исследователей, связан с более низкой самооценкой женщин старшего возраста и более заметными у них результатами комплексной терапии с витализацией (рис. 5–7).

Выводы

1. Доказана безопасность препаратов линейки СГК на протяжении 12 мес. наблюдения за пациентками. Зарегистрированные нежелательные явления являлись несерьезными, не были связаны с анализируемым продуктом. Ожидаемые постпроцедурные симптомы самопроизвольно разрешались, были выражены в легкой степени тяжести.
2. Применение препаратов линейки БиоМиалВел является эффективным методом коррекции морщин и складок на протяжении 6 мес. Значение GAIS врач и пациентки на визите М02 определили как 2,7±0,48 и 2,7±0,48, М03 2,3±0,63 и 2,2±0,69, М06 1,4±0,67 и 1,4±0,67. На визите М03 отмечено незначительное снижение показателя GAIS (табл. 4) во 2-й группе – 2,6±0,5 по оценке врача и 2,5±0,5 пациентки, по сравнению со статистически значимым снижением эффекта в 1-й группе – 2,1±0,61 и 2,0±0,65 соответственно. Также отмечено статистически значимое различие между группами на визите М06 (р = 0,00619).
3. Показано статистически значимое улучшение вязко-эластических показателей кожи после курса трех процедур внутрикожных инъекций СГК: повышение эластичности кожи и увлажненности эпидермиса лица и шеи. Показатель корнеометрии лица на визите М03 увеличился с 49,8±5,5 (n = 10) до 57,7±9,16 (n = 10) с сохранением результата на визите М06 57,3±8,23 (n = 10). Показатель кутометрии лица на визите М03 увеличился на 6,9% с 57,8±5,7 (n = 10) до 61,8±4,07, на визите М06 на 4,9% от исходного и составил 60,6±4,29 (n = 10); области шеи на визите М03 7,3% с 51,6±5,52 (n = 10) до 55,4±5,8, на визите М06 на 7% и составил 55,2±4,48 (n = 10).
4. При сравнении эффективности коррекции филлерами в группах, получающих монотерапию и сочетанную с курсом витализации, отмечена более выраженная сохранность и выраженность эффекта во 2-й группе – 80±8,82% на визите М03 и 58,5±14,73% на визите М06, по сравнению с 1-й группой 67±12,6% и 40±13,8% соответственно.
5. Отмечена положительная динамика по вопросам самооценки внешностью Q1.3 («Я получаю комплементы от окружающих»), Q 1.4 («Я выгляжу свежей») между визитами Д01 и М06, более выраженная во 2-й группе: (1-я группа – 63,6%; 2-я группа – 80%; 1-я группа – 68,2%; 2-я группа – 80% соответственно). Таким образом, проанализированные в 12-месячном клинико-инструментальном исследовании препараты линейки БиоМиалВел продемонстрировали безопасность, хорошую переносимость и эффективность продуктов в коррекции возрастных изменений кожи лица и шеи. Сочетанное применение филлеров с курсом витализации оптимизирует результаты контурной пластики лица, пролонгирует эффект коррекции, улучшая качественные характеристики кожи и повышая самооценку женщин своей внешностью.

Практические рекомендации:

1. При изучении безопасности и эффективности вновь зарегистрированных изделий медицинского назначения для внутрикожных инъекций, необходимо наблюдение за пациентами в течение от 6 до12 мес. с оценкой ближайших и отдаленных результатов.
2. Ультразвуковое исследование является важным критерием оценки безопасности нахождения и биодеградации исследуемого продукта в мягких тканях лица.
3. При планировании контурной пластики нижней половины лица и губ, пациентам с заболеваниями щитовидной железы и съемными зубными протезами, рекомендовано обследование у стоматолога с целью исключения воспалительных процессов полости рта, приводящим к рискам развития осложнений.
4. Показаниями проведения инъекций в микропапульной технике препаратами на основе СГК являются морщины и складки, дряблость, снижение тонуса и увлажненности кожи лица и шеи. Комбинированное использование процедуры витализации с контурной пластикой улучшает качественные характеристики кожи, повышает удовлетворенность эстетическими результатами антивозрастной коррекции по сравнению с проведением монотерапии филлерами.

Литература

2. Агафонова С.Г., Индилова Н.И., Иванова Е.В., Гутин Д.В., Ткаченко С.Б. Неинвазивные методы диагностики в дерматологии и дерматокосметологии. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2010; (4): 41–5.
3. Балбашев А.В. Ультразвуковое сканирование в дерматокосметологии – новый диагностический стандарт. Косметика и медицина. 2010; 1: 26–33.
4. Губанова Е.И., Чайковская Е.А. Интрадермальные инъекции гиалуроновой кислоты: возможные механизмы формирования клинических эффектов (обзор литературы). Инъекционные методы в косметологии. 2009; (3): 20–30.
5. Губанова Е.И., Родина М.Ю., Чернышова М.П., Колиева М.Х., Румянцева Е.Е., Дьяченко Ю.Ю. Процедура щадящего восстановления лица Restylane soft restoration (клинико-инструментальное исследование). Вестник эстетической медицины. 2011; 10(4): 50–6.
6. Коста Э. Современная инъекционная пластика лица: коррекция контуров или нечто большее? Инъекционные методы в косметологии. 2015; (3): 48–60.
7. Карпова Е.И., Картлишев А.В. Контурная инъекционная пластика мягких тканей лица. Система оптимизации. М.: БИНОМ;
8. Привалова Е.Г., Губанова Е.И., Васильев А.Ю., Давыдов Д.В. Роль ультразвукового исследования высокого разрешения в диагностике осложнений контурной пластики лица. Метаморфозы. 2017; (18): 28–33.
9. Еделев Д.А., Гладько В.В., Измайлова И.В. Клинические случаи проявлений отсроченного иммунного ответа после введения филлеров на основе гиалуроновой кислоты. Инъекционные методы в косметологии. 2014; (2): 147–51.

Остальные источники литературы пп. 1, 7, 8, 11, 12–19 см. в References.

References

1. Statistics – American Society for Aesthetic Plastic Top 5 Procedures: Surgical & Nonsurgica. Available at: https://www.surgery.org/sites/default/files/ASAPS-Stats2016-page7.pdf (accessed 01 March 2018).
2. Agafonov S.G., Indilova N.I., Ivanova V., Gutin D.V., Tkachenko S.B. non-invasive diagnostic methods in dermatology and dermatocosmetology. Experimental and Clini- cal Dermatocosmetology. Russian Journal (Eksperimentalnaya i klinicheskaya dermatokosmetologiya). 2010; 4: 41–5. (in Russian)
3. Barbashev V. Ultrasound scanning in dermatology – a new diagnostic standard. Cosmetics and medicine. Russian Journal (Kosmetika i Meditsina). 2010; 1: 26–33. (in Russian)
4. Gubanova E.I., Chaykovskaya E.A. Intradermal injection of hyaluronic acid: a possible mechanisms for the formation of the clinical effects (review of literature). Injection techniques in cosmetology. Russian Journal (Inektsionnye metody v kosmetologii). 2009; (3): 20–30. (in Russian)
5. Gubanova E.I., Rodina Yu., Chernishova M.P., Koliyeva M.Kh., Rumyantseva E.E., Dyachenko Yu.Yu. Restylane soft restoration procedure for face (clinical-instrumental research). Bulletin of aesthetic medicine. Russian Journal (Vestnik esteticheskoy meditsiny). 2011; 10(4): 50–6. (in Russian)
6. Costa Modern injection plastic face: edge or something more? Injection techniques in cosmetology. Russian Journal (Inektsionnye metody v kosmetologii). 2015; (3): 48–60. (in Russian)
7. De Boulle K., Glogau R., Kono , Nathan M., Tezel A., Roca- Martinez J.X., Paliwal S., Stroumpoulis D. A review of the metabolism of 1,4-butanediol diglycidyl ether-crosslinked hyaluronic acid dermal fillers. Dermatol. Surg. 2013; 39(12): 1758–66.
8. Gubanova Е.I., Starovatova A., Rodina M.Yu. 12-months effects of stabilized hyaluronic acid gel compared with saline for rejuvenation of aging hands. J. Drugs Dermatol. 2015; 14(3): 288–98.
9. Karpova I., Karlyshev V.A. Contour injection plasty of soft tissues. The system optimization. Moscow: BINOM; 2016. (in Russian)
10. Privalova E.G., Gubanova E.I., Vasiliev Yu., Davydov D.V. Role of ultrasound high resolution in the diagnosis of complications contouring the face. Metamorphosis. Russian Journal (Metamorfozy). 2017; (18): 28–33. (in Russian)
11. Kerscher M., Bayrhammer J., Reuther Rejuvenating influence of a stabilized hyaluronic acid-based gel of nonanimal origin on facial skin aging. Dermatol. Surg. 2008; 34(5): 720–6.
12. Kulichova D., Borovaya A., Ruzicka , Thomas P., Gauglitz G.G. Understanding the safety and tolerability of facial filling therapeutics. Expert. Opin. Drug. Saf. 2014; 13(9): 1215–26. doi: 10.1517/14740338.2014.939168.
13. Edelev D.A., Glazko V., Izmailov I.V. Clinical manifestations of cases delayed immune response after the introduction of fillers based on hyaluronic acid. Injection techniques in cosmetology. Russian Journal (Inektsionnye metody v kosmetologii). 2014; (2): 147–51. (in Russian)
14. Lacarrubba , Tedeschi A., Nardone B., Micali G. Mesotherapy for skin rejuvenation: assessment of the subepidermal lowechogenic band by ultrasound evaluation with cross-sectional B-mode scanning. Dermatol. Ther. 2008; 21(Suppl. 3): S1–5.
15. Plastic Surgery Key (2016) Avilable at: https://plasticsurgerykey. com/standard-evaluation-of-the-patient-the-merz-scale. (accessed 01 March 2018)
16. Talarico S., Hassun K.M., Monteiro E.O., Parada M.O.B., Bu- ratini L.B., Arruda L., Bagatin E. Safety and efficacy evalu- ation of a new hyaluronic acid based filler in the treatment of nasolabial folds and lips outline. Cosmet. Dermatol. 2010; 2(2): 83–6. Available at: http://sinclair-college.com/wp-content/uploads/2018/01/Safety-and-efficacy-evaluation-of-a-new-hyaluronic-acid-based-filler.pdf (accessed 01 March 2018)
17. Kenne L., Gohil S., Nilsson E.M., Karlsson A., Ericsson D., Helander Kenne A., Nord L.I.. Modification and cross-linking parameters in hyaluronic acid hydrogels – Definitions and analytical methods. Polym. 2013; 91(1): 410–8. doi: 10.1016/j.carbpol.2012.08.066.
18. Wortsman , Wortsman J., Orlandi C., Cardenas G., Sazunic I., Jemec G.B. Ultrasound detection and identification of cosmetic fillers in the skin. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012; 26(3): 292–301.
19. Reuther , Bayrhammer J., Kerscher M. Effects of a three-session skin rejuvenation treatment using stabilized hyaluronic acidbased gel of non-animal origin on skin elasticity: a pilot study. Arch. Dermatol. Res. 2010; 302(1): 37–45.

Закирова Г.Ш., Губанова Е.И., Гладько В.В., Вавилова А.А., Ильина И.В.